在对胆酸和瘙痒机制进行深入研究的同时，研究者也关注到现有临床药物奥贝胆酸（OCA）在治疗过程中的瘙痒副作用。OCA是一种强效的法尼醇X受体（FXR）激动剂，广泛用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。然而，其剂量依赖性的瘙痒副作用限制了OCA在临床中的广泛应用。
本研究中，研究者通过实验验证，OCA引发的瘙痒副作用正是通过激活hX4受体实现的。基于对胆酸类化合物激活hX4分子机制的研究，研究者对OCA进行了精准的结构改造，去除了其激活hX4的关键基团3-OH，设计了化合物C7。 实验表明，C7失去了激活hX4的能力，因而不会引发瘙痒副作用，但保留了对FXR的激活能力。在多个动物模型中，C7展现出对NASH等肝脏疾病的良好治疗效果，并且没有瘙痒问题。这一创新性化合物的诞生为临床肝病治疗提供了全新的可能性，有望彻底解决OCA在临床上应用中遇到的瘙痒难题。
简而言之，本研究工作围绕胆汁淤积瘙痒和肝病治疗新策略两个方面展开了非常系统的研究（下图）。
第一个方面，从临床样本出发，结合高分辨质谱发现3位羟基磺酸化修饰胆酸在瘙痒胆汁淤积患者体内显著升高，它们能够通过增强对于hX4的激活活性从而导致更为严重的瘙痒症状。此外，利用冷冻电镜技术，解析了hX4与胆酸类似物的复合物结构，详细地阐明了胆酸的3-OH对于激活hX4的重要作用。
第二个方面，研究者针对OCA在临床上导致瘙痒副作用开展了一系列的机制和分子改造研究。首先证实OCA通过激活hX4导致瘙痒副作用，接着根据发现的胆酸激活hX4的分子机制，精准地对OCA进行化学改造，成功地获得了失去瘙痒副作用，并且保留了肝病治疗活性的新一代药物分子C7，为临床肝病治疗提供了全新的可能性，有望彻底解决OCA在临床上应用中遇到的瘙痒难题。
北京大学雷晓光课题组博士研究生杨军、李毓龙课题组赵天军博士、雷晓光课题组范俊萍博士和北京佑安医院陈煜课题组邹怀宾主任医师为该论文的共同第一作者。雷晓光教授、李毓龙教授、陈煜教授为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合研究中心、北京市“卓越青年科学家计划”、北京肝病研究所李兵辉教授的首都医学科学创新中心、新基石基金会科学探索奖等项目和单位的资助。
Cell 原文链接：Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch.
来源：肝胆相照
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