最初的分化方案专注于从胚胎干细胞 （ESC）和诱导多能干细胞 （iPSC）中在体外获得产生胰岛素的β样细胞。之后的研究专注于更有效地获得具有改善的胰岛素分泌功能的β样细胞，从而产生了功能性的hPSC来源的β细胞。
邓宏魁团队建立了一种高效、优化的分化方案，用于生成CiPSC来源的胰岛样细胞 （CiPSC-islets），其转录组特征、组成和胰岛素分泌功能与天然人类胰岛相当。他们还在非人灵长类动物中进行临床前研究，以评估CiPSC-胰岛的安全性和有效性，结果显示，在长期观察期间，CiPSC-胰岛改善了糖尿病，没有发生肿瘤，展示了显著的治疗潜力。
重要的是，在这些体外研究中，邓宏魁团队还开发出了适用于hPSC-胰岛的合适的移植策略。由于传统的胰岛通过肝门静脉注射移植存在一定的局限性，例如由于即刻血源性炎症反应 （IBMIR）引起的急性移植物丢失，因此寻找更适合移植物生存的替代移植位点已成为近年来的研究热点。邓宏魁团队发现，将hPSC-胰岛移植到肝外位点 （腹直肌前鞘下方）可获得更好的胰岛存活和成熟效果，C肽 （内源性胰岛素分泌的标志物）的分泌水平和刺激指数接近非糖尿病患者的水平。这种独立的腹膜外移植位点还具有包括注射部位微创和易于成像在内的重要优点。总的来说，这些研究为hPSC-胰岛在人类患者中的临床转化奠定了基础。
在这项最新研究中，研究团队进行了一项探索性临床试验，首次使用患者自体CiPSC来源的胰岛移植用于治疗免疫抑制的1型糖尿病 （T1D）患者， 结果显示，该患者不再需要使用胰岛素治疗且恢复了实现了持续的血糖控制的恢复。
该论文报道了正在进行中的TJFCH-iPS-001临床试验纳入的第一例患者的治疗结果，该临床试验旨在评估自体患者CiPSC-胰岛作为1型糖尿病 （T1D）治疗策略的安全性、耐受性和治疗效果。患者特异性CiPSC是通过邓宏魁团队之前报道的化学重编程方法产生，随后使用之前建立的实验方案在体外分化为分泌胰岛素的胰岛样细胞，并在整个制造过程中进行了质量控制评估，然后将得到的CiPSC-胰岛在超声引导下注射移植到患者腹直肌前鞘。
这名25岁的女性在2012年被诊断患有 1型糖尿病（T1D），她曾因隐源性肝硬化分别在2014年和2016年进行了肝移植，在2017年因血糖控制不稳定进行了1次全胰腺移植，但一年后因为严重血栓性并发症，胰腺移植物被切除。此外，为了维持肝移植，她需要定期接受免疫抑制治疗。2023年6月，她接受了CiPSC-胰岛移植。
研究团队对该患者进行了1年时间的跟踪随访，患者在移植后第75天开始不再需要胰岛素治疗，在移植后第4个月时，目标血糖范围的达标时间从基线值的43.18%提高到了96.21%，同时，糖化血红蛋白 （HbA1c）指标也出现了下降，达到了非糖尿病患者的长期系统性血糖水平。从那以后，患者的血糖控制状态稳定，血糖达标时间超过98%，糖化血红蛋白水平约为5%。在这一年的临床数据中，所有研究终点均已达到，没有出现与移植相关的异常情况的迹象。
总的来说，该研究报告了在一例1型糖尿病（T1D）患者中进行的CiPSC-胰岛自体移植。在移植前，该患者长期患有难以控制的糖尿病，并伴有严重的低血糖发作。移植后，该患者在不到3个月的时间内就摆脱了胰岛素依赖，最终在不使用外源性胰岛素的情况下，血糖达标时间达到98%以上。
这名患者的治疗效果鼓舞人心，支持了腹直肌前鞘下CiPSC-胰岛移植的可行性，有必要进行进一步的临床研究，以评估CiPSC-胰岛移植在1型糖尿病 （T1D）中的应用。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024
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