叶定伟教授×郑磊女士：多组学与AI技术创新，泌尿肿瘤精准医疗的“泌”钥｜2024 CSCO学术年会第一直播间

前言

近期，《黑神话：悟空》以震撼的视觉效果和创新的游戏机制，吸引着世界各地的关注和热议。而医学领域也经历着属于自己的“黑神话”，如何击败癌症这一世界人民共同的终极Boss，是诸多临床和科研工作者需要直面的“天命”。下一代测序（NGS）技术的发展为肿瘤精准医疗奠定了坚实的基础，多组学研究为癌症治疗与药物研发提供了全新的视角，人工智能（AI）的科技创新则将肿瘤精准医学发展推向了新的高峰，利用好这些“法宝”，将更好地帮助临床“天命人”度过八十一难，为患者求取“真经”。

正值第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在鹭岛厦门盛大召开之际，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授和因美纳全球高级副总裁兼大中华区总经理郑磊女士共同做客第一直播间，探讨泌尿系统肿瘤精准诊疗的最新研究进展与NGS技术、AI+基因组大数据的临床应用，为中国泌尿肿瘤患者探索更规范、更全面、更精准的治疗方案，进一步提升患者获益。

主持人：作为我国泌尿肿瘤的领军人物，叶定伟教授在泌尿肿瘤领域成果斐然。在刚刚结束的欧洲临床肿瘤学会（ESMO）年会上，叶定伟教授团队多项研究入选，在国际舞台展示了中国学者的卓越成就。请分享一下您团队领衔的研究成果，并谈谈ESMO大会实体瘤领域有哪些研究进展或方向领您印象深刻？

叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院

2024年ESMO大会上，复旦大学附属肿瘤医院泌尿肿瘤团队有多项研究入选，其中三项研究成果值得关注。其一，探索EGFR和HER3双特异性抗体偶联药物（ADC）BL-B01D1在既往经治的局部晚期或转移性尿路上皮癌中应用1，发现BL-B01D1可以同时靶向EGFR和HER3，协同增效，展示出令人鼓舞的初步疗效与安全性，有望为晚期尿路上皮癌患者带来新的治疗选择，未来将进一步开展注册研究评估其疗效。其二，CHART研究事后分析2证实了瑞维鲁胺合并用药的安全性，支持在接受瑞维鲁胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）的高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中合并使用抗血栓药、胃酸紊乱治疗药物和脂质调节药物。其三，溶瘤病毒疗法在卡介苗（BCG）治疗失败的非转移性肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）中具有良好的抗肿瘤疗效和安全性3，或将为此类患者的保膀胱治疗带来全新的希望。

肿瘤医学已步入精准治疗时代，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种新型液体活检方式，为肿瘤患者的筛查诊断、治疗指导和预后预测提供了动态管理的可能。在此基础上，ROME研究4表明，基于肿瘤全景变异检测（CGP），肿瘤分子委员会（MTB）指导下的治疗决策，可以显著改善既往经治实体瘤患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS），尤其是可以提高免疫疗法的疗效。我们团队牵头搭建的“中国泌尿肿瘤MDT会诊平台”一直致力于为泌尿肿瘤疑难杂症患者提供综合治疗方案，随着NGS技术的发展，整合多维度的生物标志物检测，将为临床医生的诊疗决策提供更为精准、全面的信息，从而推动泌尿肿瘤精准医学的持续提升。

主持人：如何利用新型技术提高创新药物临床试验效率和质量是研究者们重点关注的内容。作为基因测序行业全球领导者，请郑磊女士谈谈您如何看待基因测序技术助力药物源头创新，提高药物临床研究成功率？

郑磊女士

因美纳全球高级副总裁

兼大中华区总经理

癌症是全球共同面临的公共卫生问题，研发创新药物无疑是人类对抗癌症的重要方式，基因测序技术的出现为精准医学研究和创新药物研发带来了巨大的革新，癌症创新药物研发也正在经历自己的“黑神话”。我们的基因组学技术与相关产品为各位临床“天命人”提供诸般法宝神通，跨越八十一难，直面癌症挑战，为患者求取“真经”。

工欲善其事，必先利其器。我们上个月刚刚获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个全景变异“大panel” 体外诊断（IVD）伴随诊断试剂盒，就像天命人手中无坚不摧的金箍棒，是对抗肿瘤的利器，可检测超500个生物标志物，对肿瘤的精准诊疗和高质量有研究大有裨益。同时，NovaSeq X Plus平台作为全球最大通量测序平台，单次运行128个人类基因组数据，还可以完成单细胞到多组学，ctDNA等等检测，赋予临床“天命人”七十二般术法变化，应对临床诊断和科研需求的挑战。此外，黑神话中的悟空是一只美猴王。而现实中，灵长类物种对于人类健康和肿瘤诊疗也极具价值。我司PrimateAI-3D人工智能算法，就是基于233种灵长类物种的基因组数据，进行大模型的训练推出的一款分析工具。这一技术将极大提升变异基因的发现效率，助力肿瘤药物领域打破药物研发“双十定律”。

主持人：刚才郑磊女士提到了AI技术结合组学大数据赋能药物创新和临床研究，请问叶定伟教授，您如何看待组学大数据+AI技术在药物临床研究中的应用？

叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院

创新药物的研发与后续临床研究的开展是一个漫长且严格的过程，技术进步与迭代相对缓慢。基因组学的发展使得科学家有了分子层面的研究工具，药物研发与临床研究正式步入转化医学和精准医学时代。其中，组学大数据和AI技术的结合为肿瘤药物研发和精准医疗带来了颠覆性的变革。利用组学大数据+AI技术可以从海量的生物信息中筛选出与特定疾病相关的基因或蛋白质，并确定它们作为药物靶点的有效性，提高靶点发现效率；其次，有助于解析并优化临床试验设计，推动个体化治疗策略的发展；筛选并发现预后相关的生物标志物，加快药物研发进度，并提高临床研究的成功率。

基于此，我们团队通过整合分析前列腺癌患者和健康对照人群的单细胞RNA测序、空间转录组学和大规模ATAC-seq数据，在阶段特异性前列腺癌微环境中描绘了细胞异质性，揭示了其与前列腺癌进展的相互作用，为前列腺癌的诊疗提供了新的思路。

主持人：结合叶定伟教授分享的组学大数据+AI技术赋能药物开发和精准医疗，请郑磊女士分享因美纳在多组学领域有哪些布局和策略？

郑磊女士

因美纳全球高级副总裁

兼大中华区总经理

肿瘤发生是一个以生物分子网络紊乱为特征的、多维度和多因素参与的复杂过程，单一组学信息难以满足推进肿瘤精准诊疗策略发展的需求，多组学研究成为了新兴趋势。我们公司在多组学领域全面布局，积极构建多组学生态系统，于2024年7月收购了Fluent BioSciences公司，该公司的单细胞分析技术可以处理从100个到100万个量级的细胞，无需复杂、昂贵的仪器和微流体耗材，消除了当前方法的许多障碍和限制，使更多的客户能够进行更经济的单细胞分析。同时，为了加速蛋白质组学的发展应用，我们与蛋白质组学先驱Somalogic公司合作，推出NGS-Readout版本；Illumina Protein Prep基于先进的核酸适配体技术，实现10个数量级浓度范围、超6000种蛋白平行检测，赋能前沿科学研究。

随着多组学研究的不断深入，可用数据呈指数级增加，AI成为高效处理和分析海量数据的关键技术，助力多组学大数据研究突破瓶颈。2023年6月，我们推出了一种全新的基于自然选择的AI算法——PrimateAI-3D，利用233种灵长类动物测序时发现的数百万种良性基因变异来开展训练。凭借高精度的变异致病性预测能力、广泛的临床适用性以及在实际应用中的卓越表现，PrimateAI-3D被纳入美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）指南，为精准医学和个体化医疗的实践提供强有力的技术支持。

主持人：叶定伟教授团队基于尿液样本的开发了一种新的液体活检技术，并发表于权威期刊Molecular Cancer（IF：37.3）。请两位分享一下基于NGS的液体活检技术在实体瘤临床实践和研究中的应用前景和面临的挑战是什么？

叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院

尿路上皮癌早期诊断困难，现有检测方法存在敏感性低、准确性差以及有创等问题。为了解决这一难题，我们团队开发了一种多靶标尿液肿瘤DNA（utDNA）检测方法——UI-Seek5，以期改善尿路上皮癌的早期筛查和诊断策略。这项全国多中心前瞻性临床研究基于utDNA中基因突变（FGFR3和TERT）和甲基化标志物（VIM和ONECUT2）的多组学数据，建立了尿路上皮癌评分模型，并利用机器学习方法优化了检测算法，结果显示UI-Seek的总体诊断敏感性为91.37%，特异性为95.09%，阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）均超过93%。

作为迄今为止最大的基于utDNA的中国人群尿路上皮癌前瞻性多中心无创诊断临床试验，本研究证实了UI-Seek作为一种无创诊断工具，在不同T分期尿路上皮癌及多种疾病干扰下均具有良好的稳定性和可靠性，有望减轻临床实践中侵入性检测方式为患者带来的负担，提升患者全程管理水平，具有重大的临床价值和良好的应用前景。然而，科研成果到临床转化还有很长的路要走。在新方法应用至临床实践之前，还需要开展大量临床/真实世界研究进行严密且充分的验证，并通过生物标志物与临床表型进行风险分层，进而改善患者预后。希望未来依托于NGS技术，可以发现更多具有临床意义的生物标志物，进一步优化多靶标模型的检测效能。

郑磊女士

因美纳全球高级副总裁

兼大中华区总经理

基于NGS的ctDNA检测技术为驱动基因的检测及微小残留病灶（MRD）的追踪提供了精准、快捷的方法，在早期肿瘤患者的疗效评估及预后预测中发挥重要作用。2024年4月，美国FDA肿瘤药物咨询委员会以12：0的压倒性票数通过了MRD作为多发性骨髓瘤（MM）临床研究替代终点的提案，激励研究者在实体瘤中寻找类似的替代生物标志物，用以反映治疗效果或预后预测。2024美国肿瘤学会（ASCO）年会，我们率先推出基于全基因组测序（WGS）的MRD检测方案，与少量定制靶点的MRD相比，具有更高的敏感性与更标准的工作流程，提高了MRD检测的可及性，简化并加速实体瘤新药研发和临床研究进程。未来，我们仍将以解决临床实践需求为目标，持续推动检测技术的优化与迭代，进一步提高液体活检的检测灵敏度与准确性，助力肿瘤诊疗的精准化、规范化发展。

主持人：请问叶教授，您认为构建大型人群队列研究以及生物样本库在实体瘤临床研究中的主要挑战有哪些？未来的发展方向和前景是什么？请郑磊女士为我们分享作为测序行业领导者，因美纳在全球大型人群队列研究中的成功案例，以及未来的计划和策略？

叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院

大型人群队列所建立的生物样本库是精准医学研究的重要基础平台，可以为疾病精准预防、分类、诊断和治疗提供大量的样本资源。同时，大数据导向的大型人群队列研究也可以为精准医学实践提供循证医学证据。构建大型队列研究及生物样本库在研究疾病发生发展机制、推动精准医学发展、加速新药研发及优化公共卫生策略等方面具有重要的意义。

大型人群队列项目涉及人群规模大、随访周期长，覆盖疾病类型多，构建高质量的大型人群队列充满挑战。首先，要做好样本入组与质控，有效收集信息；其次，大型人群队列研究涉及多中心合作，需要保障数据收集的标准化与一致性。此外，大型人群队列研究前期样本和数据的积累时间长，投入成本大，结合我们中心生物样本库建设经验（已收集泌尿肿瘤患者的血液、尿液和组织成对标本14000余例），构建大型人群队列研究及生物样本库需要有完善的顶层设计、标准化的操作流程以及可持续性的实施策略。

为了更好依托大型人群队列研究提供的海量数据，赋能临床科研，我们需要建立国际化标准的质控体系；积极推动跨国合作，建立全球性的大型队列研究平台和生物样本库，实现数据的互联互通和共享，提升数据利用效率；依托AI工具，对于大数据进行深度挖掘，阐明疾病发生发展机制，促进药物新靶点筛选和验证，缩短新药研发周期，提高成功率；发现具有临床意义的生物标志物，指导临床诊断、预后评估和治疗反应预测，推动个体化诊疗的发展。

郑磊女士

因美纳全球高级副总裁

兼大中华区总经理

大型人群队列已成为精准医学时代高质量研究的数据基石。自2013年以来，全球超14个国家/地区在国家基因组队列计划中投资超40亿美元，非常荣幸我们的测序、芯片以及生信方案支持了大多数全球大型基因组研究。例如英国生物银行（UK Biobank）在英国政府、医院以及多家药企的支持下，先后完成了对50万参与者的外显子测序（WES）、WGS，目前正在开展NGS蛋白质组学高通量测序，为潜在靶点的发现和新药研发提供了坚实的数据基础。

同时，我们也正通过尖端技术赋能国内大型人群队列研究。2024年7月12日，在上海市第一人民医院举行了“儿童骨肉瘤罕见病精准队列发布会”，我司与拾玉儿童公益基金会等多方合作，支持完成300例罕见病骨肉瘤检测，深化推进骨肉瘤精准队列的建设，目标打通全国多中心数据获取和共享机制，赋能罕见病生物医药产业，为骨肉瘤“上海方案”贡献“市一队列”。2024年8月31日在北京召开的“第二届医学基因组交流会”，加强了医学基因组与罕见病诊疗领域的国际合作与交流，并提出依托大队列项目，打通罕见病从样本到临床的“任督二脉”，攀登学术高地。作为基因测序行业领导者，我们也将积极尝试，深化与临床专家的合作，携手并进，惠及更多患者。

参考文献：

1. Dingwei Ye, et al. 2024 ESMO. 1959O.

2. Dingwei Ye, et al. 2024 ESMO. 1649P.

3. Dingwei Ye, et al. 2024 ESMO. 1998P.

4. A. Botticelli, et al. 2024 ESMO. LBA7.

5. Wu J, et al. Mol Cancer. 2024 Mar 19;23(1):57.

编辑：Rudolf

审核：Kristen

排版：Uni

执行：Uni

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