太聪明啦——噬菌体攻破细菌防御新武器被我国科学家发现

by：齐云龙

导语

🔍 亿万年以来，在微观世界中，一场没有硝烟的战争一直在持续不断。一方是狡猾多变的细菌，它们不断进化，对抗着人类的抗生素；另一方则是我们的新盟友——噬菌体，这些微小的病毒在与细菌的漫长斗争中，展现出了惊人的智慧与灵活性。

🔬 最近，我国科学家在这场战争中发现了一种新的秘密武器，它揭示了噬菌体如何巧妙地攻破细菌的铜墙铁壁。这一发现不仅让我们对微生物世界有了更深的认识，也为未来开发新型噬菌体药物提供了重要的线索。

这一重要成果由深圳市转化医学研究院（深圳大学第一附属医院）与武汉大学、深圳市儿童医院合作完成，于本月6日在线发表于国际学术期刊《Nature · Microbiology》（2023年影响因子20.5）。

当前，抗生素带来的细菌耐药性已成为全球面临的公共卫生挑战，抗菌治疗面临巨大困难，噬菌体疗法的开发和应用可能为细菌感染带来新的治疗方案。而噬菌体治疗的有效性与细菌的防御系统直接相关：细菌中的先天性免疫和获得性免疫等多重防御系统，给噬菌体杀死病原菌带来巨大阻力。但是这一新成果则有助于进一步减少这种阻力！

🛡️ 细菌的防御：自我与非自我的辨识

想象一下，细菌在自己的DNA上做了一个特殊的标记，只有带有这个标记的DNA才能被认为是“自己人”，其他的则被视为“入侵者”并被消灭。这就是细菌的Dnd系统，一种能够通过DNA硫代磷酸酯（PT）修饰来区分自身DNA与外来DNA的防御机制。

💥 噬菌体的反击：聪明的逃避策略

但是，噬菌体也不是吃素的。它们在长期的进化中发展出了对抗细菌防御的策略。最新的研究发现，一种名为JSS1的噬菌体编码了一种特殊的激酶——JSS1_004蛋白，这种蛋白能够利用其N端的Ser/Thr/Tyr蛋白激酶活性，催化宿主DndFGH的多位点磷酸化，从而干扰细菌的Dnd防御系统。这就像是噬菌体学会了如何模仿细菌的标记，或者干脆破坏了细菌的标记识别系统（如同给对方的摄像头或者雷达加了一层屏蔽），使得细菌无法区分敌我，从而让噬菌体得以逃脱被降解的命运。

🌈 噬菌体的多面手：不止于此

更令人惊讶的是，JSS1_004蛋白不仅能够干扰Dnd系统，还能够磷酸化其他多种细菌免疫系统，包括CRISPR-Cas、QatABCD、SIR2+HerA和DUF4297+HerA等。这表明噬菌体JSS1拥有一种广泛的免疫逃避策略，即使面对宿主部署的多种防御系统，也能增加其增殖的机会。

图：JSS1_004介导的反防御的示意图模型

在噬菌体的进化压力下，细菌发展出了各种防御机制。为了促进细胞内增殖，噬菌体进化出了 JSS1_004（一种多功能激酶），通过蛋白质磷酸化策略来规避防御机制。

💊对未来的意义：开发新型噬菌体药物

研究团队巧妙地以细菌的磷硫酰化防御系统为突破口，从浩瀚的自然环境中精心筛选出那些能够逃逸的噬菌体，并准确地鉴定出了噬菌体内发挥逃逸作用的关键对抗蛋白。这种神奇的对抗蛋白，其本质上是一种蛋白激酶，它拥有令人惊叹的能力——通过磷酸化修饰来“迷惑”细菌的防御蛋白，使细菌的防御系统瞬间失去对噬菌体的抵抗力。

论文的通讯作者、深圳市转化医学研究院的院长陈实教授指出，过去的研究大多聚焦于细菌如何利用磷酸化修饰来筑起抵御噬菌体的坚固防线，而这次的研究却开创性地揭示了噬菌体也能通过反向的磷酸化修饰策略，巧妙地让细菌的防御系统“瘫痪”，从而成功逃脱细菌的“防线”。

更令人惊喜的是，研究团队还发现这种对抗蛋白在噬菌体世界中分布广泛，简直就是一位“无敌神枪”。它能够磷酸化修饰细菌细胞内的300多种蛋白，这意味着它不仅能够逃逸细菌的获得性免疫，连先天性免疫等多种强大的防御系统也不在话下。

这一发现无疑为我们开启了一扇全新的大门。

💊结语

噬菌体与细菌的较量，犹如一场没有硝烟的持久战，永不停歇。我国科学家的这一突破性发现，不仅为我们揭开了噬菌体“智慧进化”的神秘面纱，更为抗菌疗法的发展开辟了一条全新的路径。

在抗生素耐药性日益严峻的今天，寻找新的抗菌策略已成为全球共同面临的紧迫课题。噬菌体，这一自然界的细菌“杀手”，凭借其高度的特异性和潜在的进化优势，正逐渐成为开发新型抗菌疗法的重要候选者。我国科学家的这一发现，无疑为噬菌体的应用前景增添了浓墨重彩的一笔。

通过深入探索噬菌体如何巧妙地克服细菌的防御机制，大大加深了我们对噬菌体智慧的认识。在这场微生物世界的较量中，噬菌体展现出的聪明才智，无疑为我们提供了宝贵的药物开发线索。

📜 论文详情与作者团队

📚 论文信息

标题：A widespread phage-encoded kinase enables evasion of multiple host antiphage defence systems

链接：https://doi.org/10.1038/s41564-024-01851-2

📝 作者

Susu Jiang, Chao Chen, Wanqiu Huang, Yue He, Xuan Du, Yi Wang, Hongda Ou, Zixin Deng, Congrui Xu, Lixu Jiang, Lianrong Wang & Shi Chen等，来自深圳市转化医学研究院（深圳大学第一附属医院）与武汉大学、深圳市儿童医院等，蒋素素博士后和陈超研究员为该论文的共同第一作者，陈实教授为论文的通讯作者。

更多详细信息，可以参考原文及相关报道：

温竞华、陈宇轩.新华网：我国科学家揭示噬菌体逃逸细菌防御的新机制.http://www.news.cn/20241107/f45185bd51264c3aacbaba418117e70c/c.html

另外，多家主流媒体已经报道了这个研究：

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