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分子诊断与治疗杂志直播_《医药》杂志官网(2024年12月全新视觉)

内容来源：AI全自动内容创作接口所属栏目：导读更新日期：2024-12-02

分子诊断与治疗杂志

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【2024年诺贝尔生理学或医学奖公布，MicroRNA 及转录后基因调控效用获奖】#微博健康在关注# 当地时间7日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予科学家维克托ⷥ𘃧𝗦–ﯼˆVictor Ambros）和加里ⷩ𒁥䫦˜†（Gary Ruvkun）。表彰他们发现了microRNA及其在转录后基因调控中的作用。 miRNA可通过调节癌基因或肿瘤抑制基因参与癌症的发病机制。因此，基于miRNA生物学的分子诊断和治疗有望在未来得到发展。由于miRNA研究的重要性，两位奠基者同时开始了一段 “诺奖风向标” 收割之旅：2008年获得了盖尔德纳奖和拉斯克奖，2009年获得霍维茨奖，2014年获得沃尔夫医学奖，2015年获得生命科学突破奖，截至今年9月，共获得5项 “诺奖风向标” 大奖。 01▼第一个miRNA 第一个被发现的miRNA是lin-4，这一发现归功于Victor Ambros和Gary Ruvkun实验室的共同努力。1993年，他们在研究秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的发育时间模式时，发现了这个具有调控功能的分子。最初，Ambros以为lin-4是一种蛋白质，但事实上它是一种只有21个碱基的RNA分子，这一发现在当时是令人惊讶的，因为它表明了一种不编码蛋白质的RNA分子也能调控基因的表达。 lin-4的发现打破了传统的认知，即RNA只能作为编码蛋白质的模板或发挥其他功能，而不是作为基因表达的调控因子。lin-4通过与目标mRNA的3'非翻译区（3'UTR）结合来调控特定基因的表达，从而控制线虫的发育过程。这一发现为后来的miRNA研究奠定了基础，并揭示了miRNA在基因调控中的重要作用。 02▼认知逐步完善 miRNA的发现虽然最初并未受到科学界的广泛关注，但七年后的2000年，第二个miRNA——let-7的发现改变了这一状况。这一成果由Gary Ruvkun在对秀丽隐杆线虫的研究中获得。let-7的作用机制与lin-4相似，通过与特定靶基因mRNA的3'-UTR区域结合，调控线虫的发育过程。这一发现，加之当时RNA干扰（RNAi）领域的兴起，让科学家们开始认识到这类小RNA可能是一种普遍存在的基因表达调控机制。 2001年10月，Thomas Tuschl、David Bartel和Victor Ambros三位科学家领导的研究团队在《Science》杂志上发表了相关研究，正式将这类小RNA命名为microRNA（miRNA）。随后，miRNA在多种生物中被发现，包括人类、小鼠、大鼠、斑马鱼、果蝇、水稻和拟南芥等，标志着一个全新科研领域的开启。随着miRNA的快速发现和功能研究的深入，科学界迫切需要建立一个统一的命名规则和使用标准。2002年，Sanger研究所的科学家们创建了microRNA Registry，后更名为miRBase，为miRNA研究提供了标准化和便利。miRBase数据库的发展历程，反映了miRNA研究领域的迅猛发展。从2002年到2018年，miRBase经历了22个大版本和35个小版本的更新，收录的miRNA数量从2001年的218个激增至2018年的38589个，增长了100倍。在人类基因组中，编码miRNA的前体达到了1881个，成熟体则为2588个，且新的miRNA仍在不断被发现。此外，通过Web of Science数据库的检索显示，自2001年miRNA重新被发现以来，该领域的论文发表数量从2001年的5篇激增至2017年的13179篇，增长了2000多倍。 03▼临床价值前景广阔基于miRNA发现，科学家们正在开发针对特定miRNA的治疗方法。例如，通过设计特定的反义寡核苷酸（称为antagomirs或miRNA抑制剂）来抑制致癌miRNA的活性，或者通过补充肿瘤抑制miRNA来增强其功能。这些策略已经在一些临床前研究中显示出潜力，并且某些miRNA靶向治疗已经进入临床试验阶段。此外，miRNA 还可以作为癌症诊断和预后的生物标志物。它们在体液（如血液）中的表达模式可以用于癌症的早期检测、分类、监测治疗效果以及预测疾病复发。首先，miRNA 失调，无论是致癌性 miRNA 的过表达还是抑癌性 miRNA 的下调，都可能引起恶性肿瘤。据报道，核 miRNA 通过作用于相应基因位点的启动子而参与多种肿瘤启动子/阻遏物基因或与癌症相关的基因的转录调控。使用 miRNA 来开发新的肿瘤治疗策略主要基于以下两种方法：将 miRNA 用作药物分子，基于特定寡核苷酸的合成和传递，能够增加或降低肿瘤组织中 miRNA 的水平；调节 miRNA 结合非基于 miRNA 的药物疗法以提高常规疗法的疗效。其次，在临床医学检测中，我们经常对生物标志物进行测量以帮助诊断，此标志物应具有特异性、敏感性、无创性、在流行病学组之间保持一致、易于量化且具有成本效益的特点，重要的生物标志物也应随疾病或治疗的进展而改变，以便于监测。由于 miRNA 可由实体瘤分泌到周围环境中并且在体液中稳定存在，能在血浆、唾液、牛奶和脑脊液等体液中检测到，且易于通过微阵列、NGS 和定量 PCR 进行检测，所以是生物标志物的理想候选者。此外，药物引起的肝损伤、心脏毒性和肾毒性是药物开发过程中的主要问题。由于 miRNA 参与了不同器官在药物诱导的毒性中的作用（例如肝脏、心脏、肾脏、肌肉、中枢神经系统和生殖器官等），因此可以利用 miRNA 评估药物安全性。可以说，尽管目前我们对 miRNA 的了解尚浅，基于 miRNA 的治疗与诊断还有很长的路要走，基于 miRNA 的疗法的主要问题是如何组织特异性递送，为了避免 miRNA 的快速降解和排泄，开发出可以增强稳定性和靶向组织的新递送系统也极为重要。，Ambros 和 Ruvkun 的研究为癌症治疗开辟了新的方向，通过调节miRNA的表达或利用它们作为生物标志物，有望改善癌症的诊断和治疗。